Under romartiden anlade Agricola ett fort, kallat Mamucium (även andra stavningar förekom) här. De romerska soldaterna var troligen de första som permanent bosatte sig här. Mycket få lämningar från järnåldern har upptäckts. Kring staden växte en relativt betydande bebyggelse upp, ungefär där Deansgate och Chester Road går idag.
Under den tidiga medeltiden kom staden att tillhöra Northumbria. Därefter kom den att varierande hamna under Northumbria, Mercia och Wessex, berönde på hur maktbalansen mellan dessa ändrades. Under vikingatiden bosatte sig nordbor på ett flertal platser inom den nuvarande staden, bland annat Hulme, Rusholme och Kirkmanshulme.
Under Edvard Bekännaren var staden en kunglig egendom som låg i häradet Salford. Av Domesday Book framgår att Salford var administrativt centrum för den omgivande bygden, medan Manchester var ett religiöst centrum. Befolkningen i hela häradet var vid den tiden omkring 3 000 personer.
När Vilhelm Erövraren kväste upproret i norra England 1069 drabbades även områdena kring Manchester.
Under 1300-talet bosatte sig flamländska vävare sig här, vilket utgjorde starten för stadens textiltradition. Staden fick stadsrättigheter 1301. Staden Salford som varit ihopvuxen med Manchester sedan århundraden tillbaka fick stadsrättigheter omkring 1230. Befolkning hade 1552 ökat till 5 000-6 000 invånare. Redan då var staden känd för sitt tyg.
Pesten drabbade staden 1603 då över 1 000 invånare dog och staden sattes i karantän.
Under det engelska inbördeskriget var staden ett fäste för parlamentssidan.
Staden togs 1715 av jakobiterna, som även hade ett visst stöd i staden.
Med industrialismen förändrades staden i grunden. Manchester och trakten omkring hade sedan länge haft en lokal ylle- och spinningsindustri i liten skala, men med mekaniseringen av denna och den ökande handeln fick staden en helt ny ekonomisk betydelse. Från början av 1800-talet växte staden och dess befolkning i rasande takt, och Manchester hade vid mitten av seklet blivit världens främsta handelsplats för textilvaror, ibland kallat för ”Cottonopolis” (cotton, bomull och ”polis”, latin för 'stad'). Som en av de största städerna i norra Englands kol- och stålbälte drog den också till sig företag inom dessa industrigrenar, och förblev en av Englands viktigaste industristäder under flera generationer.
Den 16 augusti 1819 inträffade Peterloomassakern, som är den blodigaste politiska sammandrabbningen i Storbritanniens historia.
Under andra världskriget bombades staden julen 1940, då 37 000 bomber släpptes och 376 personer dödades.
15 juni 1996 detonerade IRA en bomb i centrala Manchester. Betydande materiella skador från detonationen medförde en omfattande återuppbyggnad av centrumområdet under senare år.
